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2007-04-16

上个世纪60年代，在欧洲、加拿大和日本等地曾发生过一场严重的药害事件，由于怀孕妇女服用具有致畸作用的药物沙利度胺，大约100000名婴儿发生了肢体畸形和其它一些严重先天缺陷，史称“反应停事件”。反应停事件使人们深刻意识到药物的负面作用，了解到不合理的药物应用可能造成严重的后果，因此有必要加强对药物在人体内过程的认识，并在临床应用时进行专业的指导和监控。临床药学就是在这样的历史环境下孕育而生的一门研究药物合理应用的药学学科，自上个世纪60年代诞生以来，临床药学引起包括医疗部门、患者、医药管理部门和药品生产单位等各方的关注和重视。在本期和接下来的两期里，我们将围绕临床药学的产生和发展、以及临床药学中几个关键问题做专题介绍。

简介

临床药学(clinical pharmacy)是一门以病人为研究中心，以提供安全有效、价格合理的药物治疗为目的的药学学科，旨在用客观科学指标来研究具体病人的合理用药，其核心问题是最大限度地发挥药物的临床疗效，确保病人的用药安全与合理。1966年，临床药学诞生在美国加里福尼亚大学旧金山分校，学科的创始人是一组药剂师，1975年出版了第一本临床药学教科书。在我国，临床药学工作从20世纪80年代开始兴起，由上海汪国芬等首先在《中国药学杂志》上发表文章，建议开展临床药学研究。1983年，中国药学会在黄山举办了首届全国临床药学专题讨论会，卫生部于1987年批准了12家重点医院作为全国临床药学试点单位，1991年，卫生部在医院分级管理文件中，规定三级医院一定要开展临床药学工作。

临床药学工作主要由药剂师来完成，药剂师是一个受过高度训练的关于药物制品方面的专家，他们将在帮助医生合理处方上起关键作用，它能帮助医生在正确的时机为正确的患者处方正确的药物，并规定正确的剂量，同时在这一选择上也考虑到价格的因素。药剂师也能够教育患者使他们知道怎样，什么时候和为什么使用这些药物来治疗他们的疾病。临床药学的研究内容主要有:治疗药物检测、药物不良反应监察、药动药效学研究、药物利用和评价、药物相互作用研究、药物过量的处理方法研究、新制剂的开发和评价、药物经济学研究、药物情报信息研究以及药学监护等。药物不良反应的控制是临床药学的主要工作，在本文里，将首先介绍药物不良反应的概念，进而介绍临床药学中最普遍进行的工作——治疗药物监测，最后，简要介绍与医疗消费息息相关的药物经济学。临床药学涉及的领域还有很多，如果读者有兴趣，可以进一步阅读相关的文献。

药物不良反应

沙利度胺(thalidomide)，1954年由CIBA制药公司合成，作为镇静催眠和治疗晨起呕吐的药物应用，由于该药对妊娠反应有很好的疗效，该药也被称作“反应停”，在世界各地以至少37种名称在市场上供应。但很快就有报道服用沙利度胺的妇女生产的婴儿发生海豹肢症、无肢症等肢体异常，以及其它一些先天缺陷，最终在世界各地造成了大约10000名婴儿畸形，1961年和1962年，沙利度胺先后撤出欧洲和加拿大市场。沙利度胺引起的药害事件震动了整个制药行业和医疗行业，也直接导致了现代药品注册管理的巨大变动，同时，这次药害事件也使人们意识到药物不良反应的巨大危害。

按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。很早以前，人们就意识到ADR有很高的致病率和致死率，在公元前400年，医神希波克里特就警告，除非对患者进行了认真的检查，否则不要轻易使用药物。1785年，William Withering在描述洋地黄(digitalis)的治疗作用时，同时也描述了它可能产生的呕吐、视物模糊、心搏徐缓、痉挛甚至死亡的不良反应。到了20世纪，随着治疗水平的进步，医护人员和患者都更加意识到药物不良反应的危害性，特别是前文提到的“反应停事件”以后，药物不良反应得到了空前的关注与重视。

研究得到的ADR发生率估计差异很大，这反映了检测ADR方法的差异和ADR定义的差异。上世纪60年代的 “波士顿合作药物监控计划”，在19年内收集了50000个患者的数据，在一项针对19000名患者171999个药物治疗的研究中，ADR的发生率为30%。哈佛医务所研究表明在1984年，非精神病医院的30195名患者中3.7%发生了急性ADR，该小组的进一步研究表明在4031例治疗和手术患者中6%发生ADR，另有5%具有ADR风险;所有ADR中，1%是致命的，12%威胁生命，35%是严重的，57%是显著的;在所有观察到的ADR中，有28%是可以预防的，这其中包括很多威胁生命的和严重的ADR。易发生ADR的药物包括麻醉药、抗生素、催眠药、细胞毒药物、心血管药物、抗凝血剂、精神抑制药、抗糖尿病药和电解质。在1992年科罗拉多和犹他州的住院患者研究中，得到了与哈佛研究相似的发生率和不良反应类型，总结2个州28所医院的15000名患者数据发现，有2.9%的患者发生不良事件（不一定与药物相关），ADR是第二位的不良事件发生原因，占19.3%;四分之一（24.8%）的ADR与抗生素相关，17.4%与心血管药物相关，8.9%与麻醉药相关，8.6%与抗凝血药相关;大约1/3的ADR是可以避免的，大约1/10会造成不可逆的损害。牛津大学对英国的数据研究表明20000个患者中在住院期间有7%发生ADR。ADR无疑增加了住院率和死亡率，对医疗消费有显著影响。近期美国的两项研究表明ADR明显延长了患者的住院时间，两项研究均考虑了经济影响，一项说明ADR将使每位患者多支付2262美元;另一项研究则表明一个700床的医院每年将为预防ADR支付280万美元。

我国每年住院病人约有5000多万人，约500-1000万个病人是药源性疾病，因不良反应住院者约15.6-260万人。住院病人有10%会发生药品不良反应，而死于药品不良反应的每年约有近20万人。在我国，中药造成的不良反应占了很大比重，如应用含马兜铃酸(aristolochic acid)的龙胆泻肝丸可能导致的肾损害;又如去年防治非典时广泛服用“非典八味方”也引起了不良反应。针对药物不良反应的威胁，我国于1988年在北京和上海建立了卫生部药物不良反应试点医院，1989年正式成立卫生部药物不良反应监察中心。

ADR的分类方法有许多种，最简单的是按照Rawlins和Thompson在1977年提出的方法分为A型和B型:A型ADR是当给与正常剂量的时候药物的常规效应放大的结果，如使用β肾上腺受体阻滞剂时产生的心律徐缓;抗凝血剂引起的出血;或是降糖药磺脲(sulphonylurea)引起的低血糖症。A型不良反应通常是剂量依赖性的，发生率和发病率较高，但死亡率相对较低。一些A型不良反应有很长的潜伏期，如致畸毒性，氯喹导致的视网膜病变，以及一些迟发效应，如由于母亲妊娠期间服用己烯雌酚(diethylstilbestrol)导致女儿罹患阴道透明细胞癌。相比较而言，B型不良反应是在药物药理学基础上难以预料的异常效应，例如麻醉剂引起的恶性高热、急性卟啉症和许多免疫反应，B型不良反应通常与剂量无关，尽管发生率相对较低，但是经常造成严重的临床症状，甚至死亡。这些效应在常规的药理和毒理筛选种很难被发现，因此，B型不良反应成为药物从市场上撤回的主要原因。一般说来，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和特异质反应属B型反应。

ADR的诱因既包括药物的因素，也包括患者的因素。主要有以下几种:

1、联合用药 用药数量的增加大大提高了ADR和药物相互作用的发生率，这提示多种药物同时使用并不只是药效的简单叠加，可能具有协同作用，因此，多种疾病状态导致的概念复杂性必须牢记在心。
2、年龄 极端年龄易发生药物不良反应，随着年龄增长，肝脏血流下降、肝体积减小，老年人的药物代谢功能相对较差，由于药物吸收后主要由肝脏代谢，这种改变会造成药物进入体内的量增加，更易发生A型不良反应。同时，老年人对一些药物的敏感性增加，从药效学的角度增加了不良反应的发生率。容易使老年人发生ADR的药物包括催眠药、利尿药、非甾体抗炎药、抗高血压药、精神病用药和地高辛。儿童，特别是新生儿，与成人处理和响应药物的方式有差异，一些药物，如吗啡(morphine)，易在新生儿身上产生问题，但年龄稍大的儿童就有比较好的耐受能力;另一些药物对任何年龄段的儿童都有ADR风险增加的可能，如丙戊酸钠(sodium valproate)。对新生儿有害的药物包括氯霉素(chloramphenicol)、吗啡、抗心律不齐药。另一些特殊的例子包括阿斯匹林(aspirin)引起的Reye综合征，丙戊酸钠引起的肝毒性等。
3、性别 女性比男性更易发生ADR，在保泰松(phenylbutazone)和氯霉素的作用下女性易患血质不调;神经肌肉阻滞剂药物作用下女性易产生胃肠道反应，女性也容易发生药物诱导的心电图QT-区间延长。
4、并发症 肝、肾功能受损的患者对由这些器官消除的药物易产生ADR，有些特殊的疾病状态也是ADR的诱因，如HIV阳性患者对复方新诺明(co-trimoxazole)易发生ADR，免疫缺陷是一个复杂的临床问题，涉及到多种药物和多种疾病状态，因此难以对毒性数据进行解释。
5、种族和基因多态性 遗传对药物动力学的影响是确定个体ADR发生风险的重要因素，遗传药理学研究的就是不同遗传特征的人群对药物响应的变化，个体对药物效应和毒性的不同反应是由于代谢酶、药物受体和药物转运体的基因不同引起的。药物代谢酶的基因多态性导致了多种药物具有“快代谢”人群和“慢代谢”人群，肝CYP450酶的多态性对于药物的效应有重要影响。“慢代谢”者特定CYT450酶的基因编码可能产生失活变异，导致酶活性大大降低，代谢药物能力也随之降低。因此，在药物治疗中应注意考虑种族因素。

ADR是与现代药物应用相关的不可避免的风险，然而通过注意给药剂量，考虑年龄和肾功能等因素，可以最小化许多A型不良反应的风险，在适合的情况下还可以考察基因状况的因素，目前利用重组DNA技术，针对一些已知的多态性已经能够对个人的基因分型。通过人们的药物作用机理认识的深入，以及临床药学工作的广泛开展，药物不良反应将可以得到很好的控制。

治疗药物监测

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring， TDM)是近20年来形成的一门新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。它通过运用各种灵敏的现代分析测试手段，定量分析生物样品（特别是病人治疗用药后的血液或其它体液）中药物及其代谢产物的浓度，以探讨病人体内血药浓度与疗效及毒性反应的关系，从而确定有效及毒性血药浓度范围。同时，以药动学原理和计算方法拟定最佳的给药方案，以实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生。TDM主要对那些药理作用强、治疗指数小、安全度较低的药物的体内药物浓度进行监测，这类药物在患者体内的个体差异大，容易造成中毒或达不到预期疗效，因此临床上实行际量个体化很必要。

一般认为在以下几种情况下应进行TDM:

1、非线性动力学的药物，这类药物在达到一定剂量以后代谢酶或药物转运载体达到饱和，此时一旦再增加剂量。血药浓度就会急剧上升，易产生中毒;
2、治疗指数窄，毒性强的药物，如地高辛(digoxin)、茶碱(theophyline)、甲氨蝶呤(methotrexate)等，容易发生毒性反应，应进行TDM;
3、肝、肾功能障碍的患者，由于肝、肾是影响药物动力学的主要器官，药物在这些患者体内的过程会受到疾病的影响;
4、一些用于防治慢性病的药物，需要通过TDM来调整剂量，达到有效的稳态血药浓度;
5、当药物的毒性反应与疾病症状难以区分时，如地高辛治疗心衰，由于难以判断是给药剂量不足还是已经过量中毒，应进行TDM;
除此以外，新生儿用药、联合用药也建议进行TDM，个别情况下还可以通过TDM确定病人是否按医嘱服药。

TDM包括药物效应监测和血药浓度监测2类，例如降压药可以根据降压效果和不良反应来确定患者的用药剂量;而苯妥英(phenytoin)、环孢菌素A(cyclosporin A)等采用血药浓度监测的方法。目前国外进行TDM的药物已超过100种，国内的一些大型医院也已经开展了这方面的工作，随着分析技术的进步和药理学的发展，TDM将在现代医疗中起到越来越重要的作用。

药物经济学

在世界各国，随着医疗技术的发展和进步，医疗产业的需求和消费逐渐增加，药物治疗是医疗中最重要的手段，药物占了整个医疗消费中的重要部分，在英国，普通医疗从业者每天要开出150万个处方，医院每天要开出另外50万个处方，2000年在药物上的花费大约70亿英镑，年增长率12%。平均每人每年接受9.4次治疗，花费115英镑，81%的处方消费来自基层医疗，占基层医疗消费总额的50%。在一个普通的医院中，药物占总体开支的5%。随着医疗支出在国家财政中所占的比例越来越大，许多国家政府已经开始注重合理地分配，经济有效地应用医疗资源。20世纪70年代药物经济学开始兴起，20世纪80年代初药物经济学以pharmacoeconomics一词作专业术语出现，1989年，“Pharmacoeconomics”杂志创刊，1991年出版了第一本药物经济学专著，药物经济学逐渐成为一门正式的药学学科，到1995年已有美国、加拿大等5个国家制定和颁布了药物经济学研究指导原则。在我国，首篇药物经济学的文献出现在1993年，至今不过10余年的研究历史。

药物经济学是卫生经济学研究的内容之一，它应用现代经济学研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科的研究成果，全方位地确定、测量、比较分析不同药物治疗方案之间、药物治疗与其它方案（如手术治疗）以及不同医疗或社会服务项目（如社会养老和家庭病房等）的成本、效益、效果和效用，从而做到合理分配使用有限的卫生资源和医药经费。药物经济学的主要研究方法有4种:最小成本分析法、成本-效果分析法、成本-效益分析法、成本-效用分析法。药物经济学涉及到的方面有:药物疗法的经济学评价;新药的定价;药物利用述评;药物处方的管理;药物方针政策和赔偿问题;药品和疾病的经济学评价;药品和疾病生活质量的评价;药物经济学评价和研究方法;医疗标准的评定方法;药物评价方法;新药的药物经济学评价。在医院药学中，药物经济学的作用主要体现在优化临床用药方案，指导临床药学服务，直到药品采购与贮存以及指导医院制剂的研制和生产。

药物经济学是临床药学的一部分，原因是药物经济学与药物不良反应和治疗药物检测密不可分的，例如，硫酸庆大霉素(gentamycin sulfate)的血清谷浓度超过4μg/ml时可导致肾中毒，美国的一项研究发现实施治疗药物检测时肾中毒的发生率仅为7%，而不进行治疗药物检测，这个比率高达15%。而每例肾中毒的花费为2501美元，可见实施治疗药物检测减少不良反应能减少额外的医疗花费，具有重要的药物经济学意义。在确保疗效的情况下选择最便宜的给药方案是药物经济学关注的重点，如肾移植患者在免疫抑制治疗中要应用环孢菌素A，加拿大的一项研究表明如果在使用环孢菌素A时合用维拉帕米(verapamil)，则可减少环孢菌素A的用量，每位病人每个疗程（10天）即可以节约40.30加元。

药物经济学研究与医疗改革，基本药物与公费医疗药品目录制定有直接关系，其根本目的是为患者提供价廉有效的药学服务，为国家节约医疗开支，是药学与经济学结合的边缘学科，正在临床医疗工作中发挥越来越重要的作用。

总结和展望

除了前面介绍到的内容之外，临床药学的领域还包括人体内药物动力学和生物利用度研究、结合临床进行新剂型研发、交流药学信息资料以及开展用药咨询等工作。临床药学的开展，充实了医院药学的内容，提高了医疗质量，促进安全合理用药，对保障人民健康，节约医疗费用具有重要意义，作为连接医学和药学的纽带，临床药学必将在未来更加快速的发展，了解这个年轻的药学学科，也是每个药学工作者的需要。

转载自《康恩贝月刊》2004年9、10、11期

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